潜在新药或可帮助肺病患者改善预后

          近年来, 医学科学家认识到粘蛋白过度分泌进入呼吸管道是导致哮喘, 慢性阻塞性肺病恶化的重要机制之一。今天,  发表在NATURE《自然》杂志上的一篇文章介绍了由德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心领导的多中心研究小组找到了一种可以减少粘蛋白释放到呼吸管道中的物质。

       全世界有数亿人患有慢性阻塞性肺病。在美国, 约有 2500 万人患有哮喘，1600万成年人患有慢性阻塞性肺病;  还有许多癌症患者因治疗或癌症本身而患上肺部疾病; 而囊性纤维化是最常见的威胁生命的遗传性疾病。

       通常，人体稳定地分泌一定的粘蛋白是对健康有保护作用的, 它们会缓慢逐渐地释放到呼吸管道中，并在那里吸收水分形成一层薄薄的保护性粘液，该粘液可以捕获呼进的病原体, 这些稀薄的粘液很容易被呼吸道的纤毛排出清除。

       但是, 在哮喘, 慢性阻塞性肺病和囊性纤维化患者中，失控的机体会突然释放大量的粘蛋白，它们无法吸收足够的水分，从而形成十分粘稠的粘液, 这些粘稠粘液会阻塞气道, 导致从轻微咳嗽到的肺功能下降等症状，严重者甚至危及生命。过多和粘稠的粘液是肺部医学中的一个重要问题。

        例如, 2017年发表在NEJM《新英格兰医学期刊》的一篇论文发现: 呼吸管道表面粘蛋白浓度是慢性阻塞性肺病疾病程度的关键变量。该研究还发现，吸烟的慢性阻塞性肺病患者的总粘蛋白浓度显著高于不吸烟者，每年有≥2次恶化的肺病患者的总粘蛋白浓度显著高于无急性加重者。

        2021年，发表在PNAS《美国国家科学院院刊》的一篇论文指出，过多粘液的有害作用主要是由一种称为MUC5AC的粘蛋白引起的，它通常在对香烟烟雾和过敏原的反应中不成比例地增加，从而引起粘液粘稠度增加并阻塞气道，扰乱患者的呼吸。

      目前, 大多数治疗这些疾病的药物是通过减轻炎症或扩张气道以帮助人们减少气道阻塞程度以更好地呼吸的。 但是, 仍然没有针对粘液这个最严重问题的药物。而MD 安德森等团队致力的是开发第一种可以阻止粘蛋白分泌的药物。

      这个团队的某些科学家研究粘蛋白分泌已有 20 年，并且已经发现了相关的主要基因和蛋白质，他们确定 synaptotagmin-2 (Syt2) 蛋白质是阻断粘蛋白分泌的最佳目标，因为它只有在高水平的刺激下才会被激活。因此，阻断 Syt2 的活性应该可以防止大量粘蛋白的突然释放，而又不会伤及健康所需的缓慢稳定的基线粘蛋白的分泌。

      在这项由 MD Anderson，斯坦福医学院和乌尔姆大学合作开展的研究中，研究人员在几种类型的临床前模型中验证了 Syt2 是一种可行的治疗靶蛋白。Therapeutics Discovery应用癌症科学研究所还根据斯坦福大学合作者开发的结构设计了一种碳氢结合肽 SP9 来阻断 Syt2。

      钉合肽是一种新的治疗物质，它由修饰过的氨基酸所组成。这些氨基酸可以产生碳氢化合物交叉桥保持其结构紧密，以便它们可以附着在蛋白质靶标上并表现出更高的稳定性。SP9 将是第一个用作吸入疗法的钉合肽。钉合肽已被用于治疗多种疾病包括癌症。

      该团队在小鼠模型中测试了SP9药物的雾化版本，查看到它可以通过阻止粘蛋白的快速分泌，避免了产生浓稠的粘液，大大减少了粘液气道阻塞的风险。重要的是，SP9 不影响正常粘蛋白分泌的缓释途径。

      与目前处于开发阶段的大多数药物一样，钉合肽 SP9 在进入人体试验之前还要进行改良和提高，然后必须通过严格的临床试验。如果它在III期临床试验中被证明安全有效，它可能成为治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的重要药物。